小儿体外循环肝素抗凝面临的挑战低抗凝血

Challengeswithheparin-basedanticoagulationduringcardiopulmonarybypassinchildren:Impactoflowantithrombinactivity.

JThoracCardiovascSurg;:-50

与成人相比，儿童或婴幼儿对肝素的剂量反应弱且清除率高，常会导致体外循环中肝素抑制凝血酶生成的作用减弱而导致抗凝不足，使得婴幼儿肝素抗凝管理较成人困难。肝素与抗凝血酶通过共价键结合，使抗凝血酶蛋白质结构发生变化，并大大增强抗凝血酶活性，儿童和成人对肝素敏感性的差异可能与抗凝血酶的活性相关。影响抗凝血酶活性的因素较多，可受年龄、炎症、心脏衰竭和肝功能异常等因素影响。

本研究拟通过1岁以下拟行体外循环心脏手术的患儿，研究术前低抗凝血酶活性对肝素反应以及抗凝效果的影响。并进一步明确anti-Xa因子代表的抗凝效果与肝素、凝血酶生成和纤维蛋白降解产物活性之间的相关性。

将90例接受心脏外科手术治疗的1岁以下婴儿随机分为肝素和鱼精蛋白个体化管理组和按体重管理组。所有病人手术时大于2kg，手术前没有其他的抗凝、无抗凝血酶的替代疗法、无大的出血和血栓并发症、无肝肾衰竭。手术前和手术后输血的原则一样，抗纤溶药物的应用原则一样。病人在手术前、手术中和手术后进行血液检测，CPB期间每30分钟一次；手术后的测定在到达ICU后24小时内进行。检测指标包括血液的抗凝血酶活性的检测，血液凝血指标，全血测定，anti-Xa活性，D-二聚体测定，凝血酶-抗凝血酶复合物和凝血酶原单体片段的测定。

结果

共90例患者入选，中位年龄15周（10天至6个月），患儿基本资料见表1。抗凝血酶基础活性为0.69±0.16U/mL。抗凝血酶基础活性与手术年龄有确切正性相关性（图1），新生儿比年长患儿具有更低抗凝血酶活性。

表2中列出了通过多变量线性回归模型分析得出的影响术前抗凝血酶活性的因素，这些因素包括：更低的术后年龄；血型组O型以外的其他类型；术前INR较高；左心发育不良综合征。另一方面，法乐四联症患者有较高的抗凝血酶活性。

平均初始肝素剂量为±69U/kg。U/Kg肝素化后低anti-Xa活性与抗凝血酶基础活性较低相关（见图2）。单次给药之后，47例（52%)被认为抗凝不足（低于目标ACT值或通过HMS测定的目标肝素浓度）；平均追加肝素剂量±71U/kg。患者体外循环期间肝素总量差异很大，肝素总量平均为±U/kg每小时。

基础抗凝血酶低活度与围术期更高的肝素用量相关（见图2）。新生儿较年长婴儿更易受低基础抗凝血酶活度的影响。所有患者根据临床用血规范均在围术期接受新鲜冰冻的血浆约62±38mL/kg。FFP用量与CPB期间全量肝素化后抗凝血酶活性的衰减速度相关。

在线性回归模型中，低抗凝血酶基础活性与体外循环中较低的最低anti-Xa活性和停机前anti-Xa低活性相关（图3）。经过对抗凝血酶基础活性、体外循环时间、新鲜冰冻血浆及肝素用量等多因素校正分析，体外循环期间anti-Xa活性较低的患者有更高的围术期凝血酶-抗凝血酶复合物、凝血酶原激活片段1.2和D-二聚水平（见图4）。长时间体外循环与所有标记物水平增高密切相关。抗凝血酶基础活性低与D-二聚体升高相关。无论是否进行抗凝血酶基础值校正，肝素及FFP用量都与这些凝血指标不相关。

讨论

本研究在1岁的患者中研究了术前基础抗凝血酶活度对肝素反应、肝素用量和效果的影响。通过检测anti-Xa活度证明，术前低抗凝血酶活度会减弱肝素反应、增加肝素用量、降低抗凝水平。抗凝不足会增加凝血酶与纤维蛋白的生成。给予新鲜冰冻血浆可以改善，但不能完全纠正这种抗凝不足。

新生儿凝血系统发育不成熟，凝血因子会在随后几年的发育中逐渐成熟。但之前的研究显示，先心病，特别是单心室生理特征的疾病，会延迟凝血系统的发育，并且会增加血栓风险。尽管本研究显示了抗凝血酶异常对先心病患儿手术凝血和出血并发症的影响，但这种凝血系统发育不全对双心室患者的影响还不明确。

年龄是儿童低抗凝血酶活度的主要因素。除了发育异常外，先心病患儿还有一些其他因素与凝血系统异常相关，这些因素多与心功能不全相关，包括炎性反应和凝血激活造成的凝血因子消耗、肝功能异常造成凝血因子不足等。在本研究和一些其他研究中，这些原因部分解释了先心病患儿术前低抗凝血酶活度的现象。将来的研究有望进一步明确抗凝血酶活度不足的确切原因。

要获得体外循环中最佳的抗凝效果，需要平衡抑制凝血酶的产生和血小板激活之间的关系，以避免出血并发症。在婴幼儿手术中，获得这种平衡是具有挑战的。我们的研究显示，术前低抗凝血酶活度是肝素反应异常和凝血激活程度的影响因素之一。

合理的抗凝监测对手术效果非常重要。体外循环中有四种抗凝监测手段：床旁监测（ACT）、全血凝血状态测定（血栓弹力图）、间接肝素浓度测定（HMS）、直接的anti-Xa活性和凝血酶生成测定。从生理角度看，直接的anti-Xa活性和凝血酶生成测定是最佳的监测手段。然而，这些监测手段无法在床旁进行，且不能快速获得结果，所以不适合在CPB中指导抗凝管理。ACT是传统的抗凝管理监测手段，它的缺点是受多种影响因素干扰，包括温度、血液稀释、激活剂和其他药物等。甚至有些研究认为，ACT与anti-Xa活性监测无相关性。因此，我们开始重视anti-Xa活性和凝血酶生成标记物的监测。近来，血栓弹力图开始在手术室推广使用，用于抗凝监测和凝血紊乱的诊断。虽然早期研究结果较为积极，但也显示出可能受一些非抗凝的外部因素的影响。

本研究使用的间接肝素浓度测定法（HMS）虽然可以在床旁进行，但是仍存在抗凝程度和肝素浓度（anti--Xa）之间的相关性问题，这种现象在低抗凝血酶活度是尤其明显。但它仍优于ACT。

如本研究显示，通过间接肝素浓度监测管理CPB中的抗凝的缺点是患者间的个体差异显著。虽然抗凝血酶活度是肝素抗凝的主要影响因素，但肝素的生产工艺和效价也会影响它的抗凝效果。抗凝血酶通过4～5个糖基位点与肝素结合起效，但糖基蛋白的基因突变很常见。这种基因突变会影响肝素和抗凝血酶之间共价键的强度，直接影响抗凝血酶的抗凝活度。抗凝血酶的基因突变也是患者见肝素反应个体差异巨大的原因之一。

研究显示，即便大剂量FFP仍不能完全纠正低抗凝血酶活度，但临床上可作为抗凝血酶活度不足的治疗手段。每毫升FFP含1U的抗凝血酶，受婴幼儿，特别是小婴儿CPB限制，使用完全纠正抗凝血酶活度的血浆量是受限的。另一种方法之在肝素化之前使用内源性抗凝血酶混合物。一项来自成人的研究显示，在肝素抵抗的患者中使用内源性抗凝血酶混合物可以改善肝素反应。虽然此类药物在婴幼儿中的使用有增多趋势，但其效果仍需要严格的临床研究证实。

结论

需要外科手术的先心病患儿往往血浆抗凝血酶活度较低，这会影响肝素反应、增加肝素用量，导致抗凝不足，增加凝血酶的生成。还需要大范围、高质量的研究进一步明确肝素抵抗的原因和相应的治疗方案。从成人的研究结果来看，抗凝血酶替代治疗被认为是一种有潜力的治疗方案。

评论

年ArthurKeats发表文章阐述了体外循环（CPB）中肝素滴定法抗凝和用鱼精蛋白中和肝素。该报道为婴幼儿和儿童手术中的肝素用量奠定了基础，即初始肝素用量-U/kg，使得ACT时间-秒即可；肝素则用1.0-1.5mg鱼精蛋白中和每U初始剂量的肝素即可。尽管抗凝检测不断精细化，包括间接血浆肝素检测和血栓弹力图分析，但是最基础的肝素和鱼精蛋白的应用方法50多年来从未改变。这个方法的简单化和有效性是其在婴幼儿CPB中的复杂环境里得以继续应用的主要原因。尽管该方法已经长期使用，但是CPB手术后血栓和出血并发症在1岁以下的婴幼儿的的发生率却高达25%。

作者将90名小于1岁的CPB心脏手术患儿随机分为按体重管理肝素与鱼精蛋白组（体重组）和个体化管理肝素与鱼精蛋白组（个体化组）。比较。比较患儿手术前、手术中和手术后的血液抗凝血酶活性、血液凝血指标、全血检测、anti-Xa活性、D-二聚体、凝血酶-抗凝血酶复合物和凝血酶原单体片段。结果显示，抗凝血酶活性的基线水平与手术年龄成正相关，新生儿抗凝血酶的活性较年长儿偏低，与术前低抗凝血酶活性相关的因素包括：手术年龄小，除O型血型以外的血型，术前高INR值，左心发育不全综合征。而法乐四联症患儿有较高的抗凝血酶活性。低抗凝血酶活性与肝素化后低的抗Xa活性相关，低抗凝血酶活性基线与更多的肝素用量相关，这种作用在新生儿比年长婴儿更明显。CPB中抗Xa水平最低的患儿手术后在抗凝血酶活性基线、CPB时间、FFP应用总量和CPB肝素用量进行多变量模型校正后，发现有更高的凝血酶-抗凝血酶复合物活性、凝血酶原活性片段和D二聚体（见图4）。CPB时间延长与增高的指标水平有关。低抗凝血酶活性基线与增加的D二聚体活性相关。FFP的应用减轻了循环血中低抗凝血酶活性对抗凝的不利影响。接受个体化管理肝素和鱼精蛋白用量的患儿在CPB中有更恒定的抗凝活性，减少了术后凝血酶-抗凝血酶复合物的活性和凝血酶原片段F1.2，减少输血、机械通气时间、ICU滞留时间和住院时间。

通过研究，作者认为小于1岁CPB心脏手术前抗凝血酶活性低。低抗凝血酶活性伴随肝素的低效应，不能有效抑制体外循环中的凝血酶生成，增加血栓和纤维蛋白生成的风险。解决肝素抵抗的问题需要大规模、高质量的临床研究

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