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我国神经肌肉病领域在眼咽远端型肌病致病基

好医师导语

眼咽远端型肌病（Oculopharyngodistalmyopathy，OPDM）是一种罕见的遗传性神经肌肉病。该病典型的临床表现为青年发病、缓慢进展性的上睑下垂、眼外肌麻痹、面部肌肉力弱、饮水呛咳、吞咽困难以及肢体远端为主的肌无力。长期以来，该病的致病基因未明，缺乏基因诊断指标，导致OPDM常被误诊或诊断延迟。因此，寻找OPDM的致病基因对该病的诊断、治疗和发病机制的研究具有重要意义。

继年日本Tsuji团队首次报道LRP12基因的5’UTR区域CGG重复异常扩增的动态突变是OPDM的致病突变后，近两年来，我国神经肌肉病的专家学者在OPDM的致病基因鉴定及发病机制探讨方面也取得了重大突破，研究成果分别发表在权威医学期刊TheAmericanJournalofHumanGenetics；Brain；Brain。

神经肌肉病学组的两个研究团队分别通过不同研究策略，独立发现并报道GIPC1是OPDM的新致病基因。年5月，医院神经内科王朝霞和袁云课题组、医院神经内科洪道俊课题组合作在TheAmericanJournalofHumanGenetics发表题为“ExpansionofGGCRepeatinGIPC1IsAssociatedwithOculopharyngodistalMyopathy”的研究。该研究利用Nanopore长读三代测序技术，揭示OPDM与GIPC1基因5’UTR区域GGC异常重复扩增相关，为OPDM第二个致病基因，也是中国OPDM患者最常见的致病基因，命名为OPDM2。同时，利用ONTPromethION分析GGC重复序列甲基化、RNA-seq分析GIPC1突变患者骨骼肌差异表达谱，探讨该基因突变导致OPDM可能的致病机制。

图1GIPC1基因5’UTR区域GGC重复扩增异常的鉴定年12月，医院朱雯华教授团队与复旦大学生命科学学院遗传工程国家重点实验室共同合作，从一个中国OPDM大家系的连锁定位分析入手，发现GIPC1基因5’非翻译区（5’UTR）CGG三核苷酸重复异常扩增与该病高度连锁，且重复扩增次数与发病年龄呈负相关。相关结果发表在国际权威神经病学期刊Brain杂志上。图2GIPC1基因5’UTR区域GGC重复扩增次数与发病年龄呈负相关年3月，医院神经内科王朝霞和袁云课题组、医院神经内科洪道俊课题组、医院焉传祝课题组三个肌病研究团队联手合作，在Brain杂志发表题为“TheGGCrepeatexpansioninNOTCH2NLCisassociatedwithoculopharyngodistalmyopathytype3”的研究。该研究揭示眼咽远端型肌病与NOTCH2NLC基因5’UTR区域GGC异常重复扩增相关，将NOTCH2NLC重复扩增相关疾病的范围扩展到以肌病为主的表型，命名为OPDM3。同时，利用ONTPromethION分析GGC重复序列甲基化、qPCR分析NOTCH2NLCmRNA在患者骨骼肌和血液中的表达差异、构建NOTCH2NLC基因GGC重复扩增细胞模型，提出该基因突变可能通过高GC毒性RNA和产生多聚甘氨酸（polyGlycine，polyG）毒性多肽介导OPDM发病的机制。图3NOTCH2NLC基因5’UTR区域GGC重复扩增异常的鉴定神经肌肉病多为罕见病，近年来，神经肌肉病学组多个团队和中心紧密联合，临床和基础密切合作，在多个肌病的致病基因和发病机制研究方面取得了突破性的成果，表明我国神经肌肉病领域经过几代人的不懈努力，目前在临床诊治水平和科研创新能力方面都取得了巨大进步。欢迎将文章分享到朋友圈本文由小编整理编辑制作而成，未经授权禁止转载。本文仅代表作者个人观点，不代表好医师官方立场。希望大家理性判断，有针对性地应用。如有侵权，请联系我们。

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